UDK: 61+061.231=862=20
Maked med pregled 2001; 55(Suplement 47):49-58

CODEN: MKMPA3

ISSN 0025-1097
Maked med pregled 2001; 55(Supplement 47):49-58

 

Benkardoviot pristap vo dijagnoza i terapija na alergiskite zaboluvawa

 

Rudolf Pastovi}, Allergy Therapeutics Ltd; Zagreb, Hrvatska

 

The “Bencard Approach” in diagnostic and therapy of allergic diseases

 

Rudolf Pastovic, Allergy Therapeutics Ltd, Zagreb, Croatia

 

 

Rudolf Pastovi} e roden na 23 septemvri 1959 godina vo Vinkovci, Hrvatska. Vo 1987 godina diplomiral na Medicinskiot fakultet vo Zagreb, a vo 1989 godina zavr{il postdiplomski studii po medicinska informatika na univerzitetot vo Zagreb. Vo 1989 godina se steknal so licenca za rabota. Od 1989 do 1991 ima pozicija na asistent po klini~ko istra`uvawe vo Op{tata bolnica vo Osijek, Hrvatska.

Vo 1991 godina imigriral vo Germanija i vo 1994 godina se steknuva so dozvola za rabota. Vo 1995 se vrabotuva kako pomo{en klini~ki istra`uva~ vo SmithKline Beecham Pharma, kade napreduva do pozicijata klini~ki istra`uva~. Od 1997 godina e direktor za medicinski i strate{ki marketing za Romanija, Moldavija, Hrvatska, Slovenija i Bosna i Hercegovina, a od 1999 godina e regionalen direktor za Ungarija i Balkanskiot region vo Allergy Therapeutics Ltd, Worthing, UK.

 

 

 

 

 

IZVADOK

Objavenite stavovi na SZO od 1997 godina i upatstvata na EU uka`aa na problemite i potrebite koi postojat vo imunoterapijata. Tie se odnesuvaat na: standardizacijata, bliskosta na odredenite alergenski grupi, bezbednosta i efikasnosta na produktite. Nekoi klini~ki potrebi koi se opfateni, se: odnosot cena/efikasnost, kvalitetot na `ivotot na pacientot, optimalnoto traewe na terapijata, namaluvaweto na vlo{uvaweto i incidencijata na astmata, dolgoro~nite efekti i efikasnosta i bezbednosta za deca pod petgodi{na vozrast.

SZO go promeni istoriskiot termin alergenski ekstrakti vo alergenski vakcini i razvi standardizirani upatstva za alergenska imunoterapija. Toa zna~i deka me|unarodnata zaednica ja prepozna potrebata od primena na alergenska imunoterapija tamu kade taa e indicirana.

Trudot poka`uva kako Benkard-ovite produkti odgovaraat na spomenatite problemi i potrebi. Posebno golemi napori se napraveni na poleto na standardizacijata, modifikacijata i vrzuvaweto na nosa~ot za alergenskiot ekstrakt. Prika`an e konceptot na optimalna dijagnosti~ka koncentracija (ODK), standardizacijata na krajniot proizvod, vrzuvaweto za tirozin namesto za albumin i modifikacijata na alergenite so kratka imunolo{ka osnova.

Izneseni se i mo`nostite za sublingvalna imunoterapija so prirodni vodeni ekstrakti od alergen, za {to postoi golemo iskustvo vo terapijata na deca postari od dve godini. Isto taka izneseni se i nekoi ekonomski razmisluvawa za specifi~nata imunoterapija nasproti simptomatskiot tretman na alergiskiot rinitis.

Klu~ni zborovi: specifi~na imunoterapija; standardizacija na SIT; sublingvalna imunoterapija; inducira~ki adjuvans; mnofosforil lipid A.

 

SUMMARY

The WHO position paper from 1997 and the EC directives point out the problems and needs that exist regarding immunotherapy. In particular these are: standardization, batch to batch consistency, safety and efficacy of the products. Some clinical research needs addressed are: cost-effectiveness, quality-of-life and patient’s satisfaction, optimal duration of the therapy, reduction of severity and decrease of incidence of asthma, long term effects and efficacy and safety in children under 5 years of age.

The WHO changed the historical terminology of “allergen extracts” to “allergen vaccine” and developed standardized guidelines for allergen immunotherapy. This means that international community has recognized the needs of introducing allergen immunotherapy where it is clinically indicated.

This presentation shows how Bencard products address the mentioned problems and needs. Especially big efforts have been made in the field of standardization, modification and vechiculum binding of allergen extracts. Therefore, the ODC (Optimal Diagnostic Concentration) concept, the standardization of the final product (SU-standardized units), tyrosine binding instead of aluminium binding and modification of allergens with short immunological background will be shown.

The paper also describes, sublingual immunotherapy with aqueous native allergen extracts, where a lot of experience exists in the therapy of children older than 2 years. Some economic considerations of specific immunotherapy versus symptomatic treatment of allergic rhinitis will be shown.

Key words: specific immunotherapy; standardization of SIT; sublingual immunotherapy; induced adjuvans; monophosphoryl lipid A.

 

 

Spored Darkin, podatocite za oralna hiposenzibiliacija datiraat u{te od 1829 god., koga amerikanskite Indijanci upotrebuvale toksi~ni br{leni. Vo XX vek imunoterapijata bila {iroko upotrebuvana, no nekolku raboti proizlegoa od ovaa forma na tretman. Kontraverzite kulminirale vo 1986 godina, koga Komitetot za bezbednost na lekovite (CSM) vo Velika Britanija najde 26 smrtni slu~ai od anafilaksa, povrzani so desenzibilizacija vo periodot od 1957-1986 god. Be{e otkrieno deka vo najgolem broj na slu~ai ne bile prisutni adekvatni uslovi za kardiorespiratorna reanimacija (1). Od toga{ bea vovedeni restrikcii za imunoterapijata, no toa rezultira{e so zgolemen i pofokusiran interes na lekarite, organizatorite i proizvoditelite.

SZO i nejzinite rabotni grupi, isto taka, napravija golemi napori za da ja popravat ulogata i mestoto na imunoterapijata vo tretmanot na alergiskite zaboluvawa i astmata. Ova rezultira{e so dokument kade za prvpat terminot alergenski ekstrakt be{e zamenet so alergenska vakcina. Imunoterapijata se priznava kako preventiven i kurativen tretman so zaklu~ok deka zasega izbegnuvaweto na alergenite i imunoterapijata se edinstveni terapiski proceduri koi go modificiraat tekot na alergiskite zaboluvawa ili preku prevencija na razvitokot na novi senzibilizacii ili preku promena na prirodniot tek na zaboluvaweto ili negovata progresija (2). Isto taka, dokumentot gi nazna~uva idnite klini~ki potrebi za ispituvawa, za da se evaluira sega{nata imunoterapija vo oblastite kako {to se: tro{ok-efekt, kvalitet na `ivot i satisfakcija na pacientot, komparacija so farmakolo{kata terapija, optimalno vremetraewe, redukcija na ja~inata na astmata {to se odnesuva na hospitalen priem i prva pomo{, namaluvawe na incidencata na astmata kaj pacienti koi stradaat od alergiski rinitis, dolgotrajni efekti po prestanok na terapijata, efikasnost i bezbednost na decata pod 5 god. vozrast i dr.

 

Standardizacija

Uspe{nata imunoterapija zavisi od upotrebata na alergenski vakcini od visok kvalitet, koi se soodvetno standardizirani i mo`at konzistentno da bidat proizveduvani (2). Vo Allergy Therapeutics Ltd (ATL) (Bencard Allergie vo Germanija), celokupnata produkcija se izveduva vo soglasnost so evropskata legislativa (3, 4). Na po~etniot ekstrakt se izveduvaat merewa na glavniot alergen, proteinskite i alergenski profili, kako i merewe na IgE reaktivnosta. Dodeka na finalniot produkt se izvedenuvaat ispituvawa na imunolo{kata ja~ina i proteinskite analiza.

Isto taka, vovedena e metoda za odreduvawe na optimalna dijagnosti~ka koncentracija (ODS) za ko`ni prick i intradermalni testovi, {to dava najdobri mo`nosti za to~na dijagnoza, bezbeden i efikasen tretman. Koga dijagnosti~kite rastvori se so optimalna ja~ina se vrednuvaat so Dijagnosti~ki edinici (DU) (10 000 DU/ml)(5).

Vo produkcijata na modificiranite alergeni, be{e razviena standardizacija na finalniot produkt i vovedena Standardizirana edinica (SU). Razli~ni preporaki im dozvoluvaat na proizvoditelite da gi primenat glavnite testovi koi se koristat za kontrola na kvalitetot na me|uproduktite pred modifikacijata i/ili adsorbcijata. Pri~inata za ova e {to testovite koi voobi~aeno se koristat naj~esto se bazirani na IgE reaktivnost na alergenite. Ovaa reaktivnost na modificiranite alergeni e zna~ajno reducirana, za da se namalat nesakanite efekti inducirani so injektirawe na produktite. I pokraj toa {to e va`no da se ima kontrola na me|uproduktnite stadiumi na procesot na produkcija i da se postigne sigurnost deka relevantni alergeni se prisutni, standardizacijata na finalnata produktna forma vo realnosta e so najvisok prioritet. Vo ATL site stadiumi na proizvodniot proces se izveduvaat pod kriteriumite na GMP, a procedurite za kontrola na kvaliteot ovozmo`uvaat reproducibilnost na seriite i na finalniot produkt bidej}i se primenuvaat SU, {to se bazira vrz procenkata na reaktivnosta na modificiraniot ekstrakt so alergen specifi~no IgE antitelo. Ova garantira deka najgolemata doza na produktot koj pacientot go prima sodr`i ista koncentracija od glavniot alergen (6).

 

Alergoidite vo imunoterapijata

Modifikacijata na alergenskite ekstrakti be{e vovedena za da se smali brojot na nesakanite efekti i da se zasili terapevtskata efikasnost, preku reducirawe na alergogenosta i zadr`uvawe na imunogenosta. Glutaraldehid se upotrebuva za da gi modificira alergenite i sprotivno od drugite supstanci kako {to e formaldehidot, gi dava o~ekuvanite rezultati bez toksi~ni nesakani dejstva, no isto taka e i efektiven svrzuva~ki agens.

Vo praksa, glutaraldehid modifikacijata ja smaluva alergogenosta preku menuvawe na molekularnata strukturata, so {to se skrivaat alergenite epitopi. Preku polimerizacija se dobivaat visoki molekularni te`ini, so {to se osiguruva bavna adsorbcija na alergoidot od mestoto na injekcijata i se zgolemuva mo`nosta za imunolo{ko prepoznavawe vo tkivata. Imunogenosta ostanuva kako i kaj nativniot alergen. Mnogu niski IgE nivoa se producirani pod terapijata, so {to se reduciraat nesakanite efekti. Mnogu visoki nivoa na IgE se inducirani, so {to se potkrepuva normalnata imunolo{ka reakcija preku ekspozicija na nativen alergen (7,8). Redukcijata na alergen induciranite FceR2/CD23 receptornite ekspresii na perifernite B-kletki i specifi~nata pomaga~ki i supresorna stimulatorna aktivnost na modificiranite alergeni, promenite vo IL4, IL10, Il 13 i alergen specifi~nite IgG4 nivoa na antitela posle imunoterapijata, sugeriraat na prekop~uvawe od Tpo2 kon Tpo1 vo produkcijata na T-kletkite (9,10,11). Kako posledica na ova, mo`no e da se dadat za kratok vremenski period mnogu visoki koncentracii na modificirani alergeni so glutaraldehid. So ova se obezbeduva efikasen i bezbeden tretman, visoko nivo na sorabotka so pacientot i redukcija na tro{ocite od vakviot tretman.

 

 

Svrzuvawe so tirozin

Vo tekot na mnogu godini, alergenite bile injektirani kako adjuvansi ili depo formulacii vo vid na emulzii voda-maslo. Vo sporedba so ednostavnite vodeni rastvori ovie preparati imale nekoi prednosti. Protektivnite odgovori kon antiteloto se zasileni i kako rezultat na reduciranata bioraspolo`livost na alergenite terapevtskite re`imi stanaa pobezbedni. Pri vra}awe na starata terapija, povrzana so upotreba na emulziite voda-maslo i aluminumsko hidroksidno `ele, se javuva formacija na perzistentni lokalni lezii, rapidno raspa|awe na emulzijata i nenadejno osloboduvawe na alergeni koi predizvikuvaat alergiski reakcii, no i IgE stimulira~ki efekt na aluminiumot.

Za da se nadminat ovie problemi be{e razviena upotreba na L-Tyrosine kako imunolo{ki adjuvans. Ovaa aminokiselina e edna od dvaeset i dvete aminokiselini koi prirodno postojat vo teloto. Taa ima niska rastvorlivost vo vodeni rastvori so neutralni pH vrednosti, se metabolizira i mo`e da igra uloga na adjuvans. Ne se detektirani sistemski efekti na adjuvansot ili nekoi posebni svojstva za stimulacija na nevoobi~aena hipersenzitivnost. Tirozinot e rastvorliv vo kiselina i mo`e da bide koprecipitiran so alergen preku doveduvawe na pH vrednosta na rastvorot vo neutralna. Na ovoj na~in perzistentni lezii na mestoto na injektirawe ne se slu~uvaat i tirozinot deluva kako kratkotraen depo adjuvans so odlo`uvawe na bioraspolo`livosta na alergenskiot materijal. Tirozin vrzuvaweto na alergenskiot materijal e reverzibilno i zatoa e mo`na imunolo{kata standardizacija na finalniot produkt i formirawe na referentni vrednosti za vnatre{na upotreba (12).

 

Sublingvalna imunoterapija

Subkutanata imunoterapija e vreden preventiven i kurativen tretman za alergiskite zaboluvawa. Vo poslednava dekada, golem napor be{e napraven za da se najdat alternativni pati{ta za primena na SIT so cel da se nadminat mo`nite rizici od nesakani dejstva, niskoto nivo na sorabotka od strana na pacientot kako rezultat na obemnata administracija i stravot od inekcii, osobeno kaj decata. Sublingvalniot metod na goltawe izgleda e najpogoden (13, 14). I pokraj toa {to mehanizmite ne se sйu{te kompletno otkrieni, jasno e deka se razli~ni vo odnos na parenteralnata primena. Se ~ini deka od zna~ewe e podolgiot kontakt so mukozata, bidej}i nekoi istra`uvawa poka`uvaat pogolema permeabilnost na mukoznite membrani kaj senzibiliziranite pacienti (15,16). Sepak, pogolem broj od dobro kontroliranite studii doka`aa deka sublingvalnata imunoterapija e efikasna kako i subkutanata, no so signifikantno poniska stapka na nesakani efekti (13,14,17,18). Isto taka, se poka`a deka sublingvalnata imunoterapija mo`e da bide bezbedno primeneta kaj deca pod 5 god., so visok terapevtski efekt (18, 19). ATL go prodol`i razvitokot koj zapo~na od Benkard vo ranite 1970-ti godini. Kako rezultat na ova nie mo`eme da im ponudime na na{ite pacienti mnogu bezbeden i efektiven voden ekstrakt Oralvac. Inaku Oralvac ne sodr`i fenol i ima vkus na malina, {to e posebno pogodno za deca. Multicentri~na studija na monitoring so 238 pacienti i 17 100 aplikacii gi potvrdi rezultatite od drugite studii. Po 6 mese~na terapija, skoro 66% od pacientite ja iskusija terapevtskata efikasnost, so samo 0,14 %lokalni i bez nikakvi sistemski nesakani efekti (19).

 

Nov vid na alergenski vakcini koj sodr`i Tpo1 inducira~ki adjuvans MPL®

Kompanijata RIBI vo Montana, SAD proizvede detoksiciran monofosforil lipid A (MPL®), silen IL 12 i Tpo1 inducira~ki adjuvans od kleto~niot zid na Salmonella Minnesota (20). Toj be{e prou~uvan poradi upotrebata vo infektivnite zaboluvawa i vakcinite za rak i be{e upotreben kaj pove} od 1000 pacienti vo klini~kite istra`uvawa. Melanomska vakcina koja sodr`i MPL® be{e registrirana vo Kanada. Poradi svojata prifatlivost za klini~ka upotreba Benkard go identifikuva{e MPL® kako jasen kandidat za dodavawe kon alergenskite vakcini. Baziraj}i se vrz dolgata istorija na bezbedna i efikasnata klini~ka upotreba na MATA (Modificirani alergeni adsorbirani na tirozin-POLLINEX®) produkti, ATL donese odluka da gi iskoristi dobrite svojstva na MPL® (21).

Noviot produkt POLLINEX QUATRO ovozmo`uva postapka od 4 inekcii, koj e isto taka efikasen kako i podolgotrajnite postapki koi normalno se koristat za alergenska vakcinacija. Induciranite promeni vo antiteloto se onie koi se povrzani so uspe{na terapija. Zgolemena sorabotka na pacientot i namaleni vkupni tro{oci se ponatamo{nite pridobivki od ovoj vid na terapija.

Medicinski pravila na ATL

Za da im obezbedi na pacientite koi stradaat od alergiski zaboluvawa, zaradi bezbeden i efektiven tretman ATL vovede medicinski pravila za prepi{uvawe i nara~uvawe alergiski vakcini. Prepi{uvaweto treba da bide napraveno samo vrz osnova na kompletna dijagnoza od dobro obu~eni i opremeni specijalisti. Dozite za odr`uvawe ne treba da se davaat ako po~etnata terapija bila izvedena so drugi produkti. Ako postojat jaki simptomi i kaj deca pod 15 godini ATL vklu~uva {i{ence “0” (visoko razredena vakcina) za da se obezbedi zadovolitelna titracija na dozata (TYROSINE S i ORALVAC). Kako rezultat na nedostatok na klini~ki ispituvawa so Tyrosine produktite kaj deca pomladi od 6 godini ovie produktite (TYROSINE S, POLLINEX® i POLLINEX QUATRO) ne treba da se davaat kaj navedenite pacienti.

 

Ekonomski imlikacii

Vo vreme koga za{tedata e imperativ za nacionalnite ekonomii vo celiot svet, va`no e da se ima efikasna, bezbedna i isplatliva terapija. Poslednive godini, vo nekoi medicinski oblasti se pravat golemi napori za da se evaluiraat ekonomskite implikacii na razli~ni terapevtski pristapi. Taka, be{e izvedena ekonomskata evaluacija na specifi~nata imunoterapija (SIT) sporedena so simptomatskata terapija na alergiskiot rinitis vo Germanija, so {to jasno se poka`a deka specifi~nata imunoterapija izvedena vo 3 posledovatelni godini, e so ekonomski prednosti kaj pacienti koi se alergi~ni na poleni ili mikrokrle`i i ~ii simptomi neadekvatno se kontrolirani so kontinuiran simptomatski tretman. Po 10 godini, primenata na SIT rezultira{e so za{tedi od perspektiva na op{testvoto, zdravstveniot sistem i pla}awata od treta strana (22).

 

Zaklu~ok

Benkardoviot pristapse zasnova na Deklaracijata od Helsinki, evropskata i stru~nata legislativa.

Proizvodstvo e vo soglasnost so GMP.

Fokusot e staven na vrvna inovaciska standardizacija, modifikacija i formulacija na alergenskite produkti.

ATL nudi mnogu efektivni i bezbedni produkti za dijagnosticirawe i terapija na alergiskite zaboluvawa preku upotreba na medicinski pravila i monitorirawe na nesakanite efekti.

Specifi~niot individualen kratok terapiski protokol i ednostavnite dozni protokoli (POLLINEX®, TA MIX, POLLINEX QUATRO, TYROSINE S), mo`nosta za sezonski i vonsezonski ambulanten tretman i vkusot na malina (ORALVAC) i doka`anata efikasnost i bezbednost na site ATL produkti rezultira so mnogu visok stepen na prifa}awe od strana na pacientite i lekarite.

Postojat dokazi za pozitivni implikacii vrz kvalitetot na `ivotot na pacientite, kako i za tro{ocite na terapijata.

 

Literatura

1. CSM Update. Desensitising vaccines. British Medical Journal, 1986; 293: 948

2. WHO Position paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Geneva: January 27-29 1997

3. EC Directive: Notes for guidance on allergen products. CPMP/BWP/243/96

4. European Pharmacopoeia: Producta Allergenica. 1997; 1063-1068

5. A.W.Wheeler et al.: Design of an optimally-diagnostic skin test solution for diagnosis and sensitivity to timothy grass (Phleum pratense) pollen. Clinical and Experimental Allergy, 1996; 26: 897-902

6. B.G. Overell et al.: Standardisierung von glutaraldehydmodifizierten, tyrosinadsorbierten Allergenextrakten. Allergologie, 1991; 3: 110-115

7. D.M. Moran, A.W.Wheeler: Chemical modification of Crude Timothy Grass Pollen Extract. Int. Archs. Allergy appl. Immun., 1976; 50: 693-708

8. S.G.O. Johansson et al.: Glutaraldehyde-pollen-tyrosine: clinical and immunological studies. Clinical Allergy, 1974; 4: 255-263

9. C.M. Jung et al.: A reduction in allergen-induced FcR2/CD23 expression on peripheral B cells correlates with successful hyposensitization in grass pollinosis. J Allergy Clin Immunol, 1995; 95: 77-87

10. A.W. Wheeler and S.G.O. Johansson: Demonstration of human, rye-grass pollen extract-specific, helper and supressor stimulating activity of modified allergens by effects on in vitro hapten-specific antibody production. Int Arch Allergy Appl Immunol 1989; 90: 320-325

11. Fong-Mei Lu: Immunologic changes during immunotherapy in asthmatic children: increased IL-13 and allergen-specific IgG4 antibody levels. Ann Allergy Asthma Immunol, 1998; 80: 419-423

12. A.W. Wheeler et al.: L-Tyrosine as an immunological adjuvant. Int Archs Allergy Appl Immun, 1982; 69: 113-119

13. R. Clavel et al.: Clinical efficacy of sublingual-swallow immunotherapy: a double-blind,placebo-controlled trial of a standardized five-grass-pollen extract in rhinitis. Allergy, 1998;53: 493-498

14. M.G. Tari et al.: Immunologic evaluation of 24 month course of sublingual immunotherapy. Allergol. et Immunopathol., 1994; 22: 209-216

15. M Bagnasco et al.: Absorption and distribution kinetics of the major Parietaria judaica allergen (Par j 1) administered by noninjectable routes in healthy human beeings. J Allergy Clin Immunol, 1997; 100: 122-129

16. F.G. Buckle, A.B. Cohen: Nasal mucosal hyperpermeability to macromolecules in atopic rhinitis and extrinsic asthma. J Allergy Clin Immunol, 1975; 55: 213-221

17. T. Quirino et al.: Sublingual versus injective immunotherapy in grass pollen allergic patients: a double blind (double dummy) study. Clinical and Experimental Allergy, 1996; 26: 1253-1261

18. A.L. Giovane et al.: A three-year double blind placebo controlled study with specific oral immunotherapy to Dermatophagoides: evidence of safety and efficacy in paediatric patients. Clinical and Experimental Allergy, 1994; 24: 53-59

19. A. Mitsch, KJ. Drachenberg: Spezifische Immuntherapie sublingual applizierbar. Positive Ergebnisse einer ersten multizentrischen Untersuchung. TW Paediatrie, 1996; 9: 628-631

20. J.T. Ulrich, K.R. Myers: Monophosphoril Lipid A as an Adjuvant. In Vaccine design. The subunit and adjuvant approach. Ed. MF Powell and MJ Newton. Plenum Press, New York, 1995

21. Tyrosine adsorbed allergens with MPLв. UK Patent No. 9796957

22. P.K. Schaedlich, J.G. Brecht: Economic evaluation of specific immunotherapy versus Symptomatic treatment of allergic rhinitis in Germany. Pharmacoeconomics, 2000; 17: 37-52

 

 


Copyright (c) 2001 by Macedonian Society of Basic, Clinical Immunology and Allergology.
All rights reserved.
WEB design: Mirko Spiroski, MD, PhD
Optimally viewed with Internet Explorer
Revised: March 5, 2001