UDK: 61+061.231=862=20
Maked med pregled 2001; 55(Suplement 47):29-37

CODEN: MKMPA3

ISSN 0025-1097
Maked med pregled 2001; 55(Supplement 47):29-37

 

IMUNOTERAPIJA SO ALERGOIDI, TYROSIN S I ORALVAC KAJ BOLNI SO ATOPI^NI ZABOLUVAWA

 

Naum Mojsoski, Voena bolnica, Skopje, Republika Makedonija

 

IMMUNOTHERAPY WITH ALLERGOIDS, TYROSINES AND ORALVAC IN PATIENTS WITH ATOPIC DISEASES

 

Naum Mojsoski, Military Hospital, Skopje, Republika Makedonija

 

D-r Naum Mojsoski e roden na 20. 02. 1942 godina vo s. Vesel~ani- Prilep. Osnovno obrazovanie zavr{il vo s. Topol~ani, a gimnazija vo Prilep vo 1961/62 godina. Istata godina se zapi{al na Medicinskiot fakultet vo Skopje, no vo 1963 godina prodol`il da studira na Medicinskiot fakultet vo Zagreb. Fakultetot go zavr{il vo 1965 godina. Po zavr{eniot lekarski sta` vo Voenata bolnica vo Zagreb i voeniot rok na Voeno-medicinskata akademija vo Belgrad, rabotel 5 godini kako trupen lekar vo garnizonskata ambulanta vo Celje. Vo 1972 godina bil upaten na specijalizacija po pnevmoftiziologija vo Voenata bolnica vo Zagreb. Vo 1978 godina na Medicinskiot fakultet vo Qubqana zavr{il supspecijalizacija po pulmologija. Vo 1980 godina, na Medicinskiot fakultet vo Zagreb zavr{il supspecijalizacija po alergologija i klini~ka imunologija. Vo 1983 godina, na Medicinskiot fakultet vo Zagreb odbranil magisterski trud, a vo 1989 godina ja odbranil i doktorskata disertacija na tema Bronhopulmonalna reaktibilnost i mo`nosti za dijagnostika kaj bolni so bronhijalna astma. Vo 1985/86 godina prestojuval vo Brompton Hospital vo London na stru~no usovr{uvawe. Od 1980 do 1992 godina rabotel na Internoto oddelenie vo Voenata bolnica vo Zagreb, kade {to bil i zamenik na na~alnikot. Od 1992 godina do sega raboti vo Voenata bolnica vo Skopje kako polkovnik i e na~alnik na Ambulantata za alergologija i imunologija. Vo 1992 godina 5 meseci bil na rabota vo Helsinborg - [vedska. Dosega bil mentor na edna magisterska tema.

 

IZVADOK

Pokraj poznatite trigeri i genetskite faktori koi imaat va`na uloga, prevalenciite na atopiskite zaboluvawa vo razvienite zemji zna~itelno se zgolemeni vo minatata dekada. Dali ova zgolemuvawe e genetski ili egzogen fenomen se u{te e vo ramkite na stru~na debata, no fakt e deka ovie zaboluvawa i denes pretstavuvaat golem zdravstven problem. Spored toa, se nametnuva potrebata da se primeni i drug terapiski pristap, pokraj farmakolo{kiot. Hiposenzibilizacijata ili alergen-specifi~nata imunoterapija (vakcinacija) za lekuvawe na I tip na imunolo{kata reakcija, bila prvpat opi{ana od Curtis vo 1900 god., iako toa mu se prepi{uva na Noon (1911 god.). Identifikacijata na IgE kako antitela odgovorni za mnogu tipovi i hipersenzibilnosti i od neodamna doka`anata uloga na T limfocitite vo kontrolata na IgE sintezata i vo inflamatorniot odgovor, dovede do novo bazi~no imunolo{ko lekuvawe. Taka razni oblici na alergeni, osobeno modificirani peptidi i imunolo{ki adjuvansi, po~naa {iroko da se koristat pri atopi~ni zaboluvawa vo vid na alergen-specifi~na vakcinacija.

Klu~ni zborovi: specifi~na imunoterapija; mehanizam na SIT; alergoidi; modifikacija na alergeni.

 

SUMMARY

The prevalences of atopic disorders in developed countries has significantly increased in the past decade. Debate exsists wheather this increase is due to genetic or exogenous factors. Therefore, necessity for an alternative therapeutic approach besides the pharmacological one, emerges. The hyposensibilisation or allergen specific immunotherapy (vaccination) as a therapeutic modality for type I hypersensitivity was first described by Curtis in 1900 and Noon in 1911. The knowledge of the role of IgE antibodies in the pathogenesis of hypersensitivity and inflammation as well as the knowledge of the role of T cell control of IgE synthesis led to new concepts in the immune treatment. Thus, different allergens especially modified peptides and immunological adjuvants have begun to be widely used for allergen specific therapy of atopic diseases.

Key words: specific immunotherapy; mechanism of SIT; allergoids; allergen modification.

 

 

Se postavuva pra{aweto zo{to preku 80% od populacijata ne e alergi~na, a ostanatite 20% se? Se pretpostavuva deka pri~inata za toa se 5 faktori:

1. Kaj zdravi lica postoi tolerancija na T limfocitite kon odredeni alergeni;

2. APC zaedno so ostanatiot nespecifi~en odbranben sistem se sposobni da go ostranat alergenot i ne mu e potrebna pomo{ od T limfocitite;

3. APC ne se sposobni da go prezentiraat alergenot na T limfocitite;

4. Ne postoewe na kostimulatorni faktori za aktivirawe na T limfocitite, so {to nastanuva alergija;

5. Kaj zdravi lica postojat kontinuirani IgE epitopi na mastocitite i bazofilnata degranulacijata na istite e nevozmo`na, dodeka kaj atopi~arite IgE epitopite se diskontinuirani (nabrani) i alergenot mo`e da se vrze na 2 molekuli na IgE i da predizvika degranulacija na istite.

 

Mehanizam na SIT

Specifi~nata imunoterapija voglavno se fokusira na T kontrolata na IgE sintezata so svrtuvawe na Tpo2 prema Tpo1 ili povtorno indukcija na T-kleto~na tolerancija ili alergija prema odreden alergen. Tpo1 se definirani so nivnata sinteza na IL-2, interferonot gama i tumor nekrotizira~ki faktor beta i se vklu~eni vo celularniot imunitet, a Tpo2 produciraat IL-4, IL-5, IL-10 i IL-13 i se vklu~eni vo humoralniot imunitet i alergijata.

T-pomaga~ki diferencijacijata zavisi od prirodata na alergenot, dozata na istiot, prirodata na APC, citokinite vo mikrosredinata, kostimulativnite i genetskite faktori.

Niska doza na alergen doveduva do prezentacija od strana na V- limfocitite i dendri~nite kletki i go favorizira Tpo2 odgovorot, dodeka visoka doza na alergen obrabotena od strana na mikrofagite favorizira Tpo1 odgovor. Citoksinskiot profil i funkcijata na CD4 kletkite ne e predodreden, no zavisi od toa kako tie kletkii se stimulirani so alergenot. Oralna administracija na niska doza na antigen inducira produkcija na IL-4, a visoka doza na antigen doveduva do tolerancija, odnosno antigen-specifi~na nereaktivnost ili delicija.

Specifi~nata imunoterapija gi zgolemuva Tpo1, a gi smaluva Tpo2 so davawe na golema doza, a taa doza gi vklu~uva makrofagite/ monocitite, no ne V-limfocitite kako APC.Antigen prezentacijata na V-limfocitite favorizira indukcija na IL-4, a ne IFN gama preku kostimulacija na T limfocitite preku CD40 liganda.

Ima avtori koi tvrdat deka bakteriskite i virusnit infekcii koi go sledat raazvojot na antibiotskata terapija i {irokata upotreba na vakcinacijata, doveduvaat do limitacija na Tpo1 imuniot odgovor, a toa od svoja strana doveduva do zgolemuvawe na prevalencijata na atopskite zaboluvawa. Spored doka`ani soznanija za sinteza na IgE potrebni se 2 signala:

· Interakcijata pome|u IL-4 i IL-4R na V-limfocitite i

· Spojuvawe na CD40 od V-limfocitite so CD40 ligand od T-limfocitite.

Poznato e CD28/CTLA-4/B7- 1 i B7-2 participirat vo T/B interakcijata na sintezata na IgE, dodeka CD40 doveduva do ekspresija na B7 na limfocitite i do ekspresija na CD28 na T limfocitite so zgolemuvawe na IL-4 i Tpo2 diferencijacijaata. Taka CD28/B7 interakcijata mo`e da go zgolemi IL-4, a interakcija pome|u CTLA-4/B7 ima inhibitoren efekt na sintezata na IgE. Mastocitite i bazofilite mo`at da ekspresiraat CD40L i izlu~at IL-4. Taka vo princip ovie }elii mo`at da go sprovedat i prviot i vtoriot signal za sinteza na IgE.

Vo ramkite na mehanizmot na imunoterapijata treba da se napomene deka pokraj spomenatite mehanizmi (skr{nuvawe na Tpo2 prema Tpo1, tolerancijata na T limfocitite), ima i drugi dodatni, a toa se aktivirawe na makrofagite i obrabotka i prezentacija na antigenot od nivna strana, a od B limfocitite kako APC, redukcija na FceR2/ CD23 na perifernite B limfociti i la~ewe na blokira~ki IgG antitela, inaku glavni mehanizmi na ovaa terapija so alergoidi.

 

Kratkotrajna vakcinacija so L-tyrosin- apsorbirani alergoidi

Konvencionalnata imunoterapija e prifaten vid terapija vo lekuvaweto na IgE posreduvanite bolesti, no ovoj tip na SIT e naporen i neracionalen i za pacientite i za lekarite. Kratkotrajnata imunoterapija so L-turosin apsorbranite alergoidi go skratuva vremeto i posetite i na toj na~in stanuva poprifatliva i racionalna.

Za ovoj sovremen tip imunoterapija alergenskite preparati mo`at da bidat nemodificirani ili modificirani vakcini, modificirani hemiski (alergoidi) ili apsorbirani na razni na~ini.

Principot na modificiranite vakcini e da se reducira ili otstrani alergi~nosta odnosno sposobnosta da se inducira IgE posreduvana reakcija, a vo isto vreme slu`i da se zgolemi imunogenosta, odnosno sposobnosta da se modulira imunolo{kiot odgovor i da se odr`i dobar klini~ki efekt.

 

Tipovi na modifikacija

Fizikalna- se vr{i so aluminium hidroksid, celzium fosfat, L-tyrosin, liposomi i so najnoviot adjuvans MPL (monofosforil lipid A) ekstrahiran od Salmonella minnesota R-595;

Hemiska- se vr{i so glutaraldehid, formaldehid i alginati;

Kombinirana- se vr{i so L-tyrosin, glutaraldehid i MPL vakcina (Pollinex Quattro). Tirozinot e aminokiselina koja normalno e prisutna vo krvta i ja ima vo koncentracija od 10mg/l. Toj e netoksi~en i ima sposobnost i kapacitet da vrzuva alergeni. Depo adjuvansite bile vovedeni da go promenat profilot na alergenskite vakcini. Glutaraldehid e hemiski modificira~ki agens koj se koristi za pravewe na alergoidi.

Bidej}i ovaa molekula e bifunkcionalna mo`e so vrzuvaweto na amino grupite od proteinite da formira produkt so pogolema molekulska te`ina. Takvite produkti mo`at posebno da bidat atraktivni za APC i lesno da gi prepi{at na imuniot sistem.

Visokata molekularna te`ina na agregatite od glutaraldehid modificitanite alergeni se poka`alo deka mo`at da bidata sposobni da ja modificiraat citokinskata produkcija prema interferon gama so istovremeno svrtuvawe na Tpo2 prema Tpo1 odgovor i smalena produkcija na IgE ili tolerancija na T-limfocitite, na soodvetniot alergen.

Ulogaata na L-Tyrosinot vo modernite vakcini e slednata:

· da ja prolongira retencijata na imunogenot,

· da ja zgolemi efikasnosta na imunogenot (so zgolemuvawe na mol. te`ina),

· da stimulira lokalen dotek na makrofagi i drugi imuni kletki na inekcionoto mesto i da ja zgolemi nivnata aktivnost,

· da ja podobri ingestijata i prezentacijata od strana na makrofagite,

· da ja zgolemi sekrecijata na IL-1 od mikrofagite,

a ovozmo`uva:

· kratkotrajna i brza specifi~na imunoterapija,

· inicijalna terapija za samo 2 nedeli (tri inekcii),

· visoka doza se postignuva za samo 5 nedeli,

· inicijalna kontinuirana terapija samo so 6 inekcii,

· uspeh samo so 6 inekcii vo 92%, odli~na tolerancija vo 96,5%,

· moderna standarizacija i potpoln metabolizam.

 

MATA (Modificirani alergeni, Tyrosin absorbirani)

Toa se depo preparati so adjuvans L- tyrosin, a hemiski modifikator e glutaraldehid. Mo`at da se najdat pod slednite komercijalni imiwa: TA Graserpollen, Pollinex® R, Pollinex G, TA Baumpollen, Polvac, Polagen i TA mix top. Ovoj vid na terapija se dava maksimalno tri godini.

Lekot se dava isklu~ivo subkutano. Prvata godina 3 inekcii na 7 ili 14 dena 2-3 meseca pred sezonata, a ostanatite dve godini (kontinuirana terapija) isto po 0,5 ml sodr`ina, vkupno 9 inekcii na 7-14 dena. Maksimalnata doza od 0,5 ml ne smee da se pre~ekori. Lekot mo`e da go dava lekar koj ima iskustvo so ovoj vid na terapija, a za vreme na terapijata treba da izbegnuvaat antialergiski medikamenti.

 

Tyrosin S

Postoi terapija A i terapija B. Terapijata A e za celogodi{ni alergeni vo kombinacija so poleni ili bez niv.Inicijalnata terapija treba da se dade edna{ nedelno subkutano 4 prsta nad olekranonot i toa vo slednava doza: 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 0.7 i 1.0 ml od prvoto i vtoroto {i{ence.

Kontinuiranata terapija se dava na 4 nedeli po 1.0 ml od vtoroto {i{ence. Ako vakcinata sodr`i polenski ekstrati poslednata injekcija treba da se dade 2-3 nedeli pred po~etokot na sezonata i da startuva so nova, posle sezonata. Ako se samo polenski ekstrati inicijalnata terapija se dava edna{ nedelno posle sezonata, a kontinuiranata na 4 nedeli, no dozata pred sezonata se smaluva na 0,25 ml, a na krajot od sezonata se zgolemuva na 1.0 ml.

Prednosta na Tyrosin S vakcinata vo odnos na alergoidite e vo toa, {to kaj niv mo`at da se apliciraat samo polenski ekstrakti, a ovde i drugi alergeni (Dermatophagoides, Aspergilus, vlakno od ma~ka, ku~e i dr.). Indikacijata za imunoterapija so Tyrosin S se atopiskite zaboluvawa i alergiskata bronhopulmonalna aspergiloza.

Kontradikcii se: emfizem, bronhiektazii, avtoimuni bolesti, imunodefisciencii, bolni koi zemaat beta blokatori i ACE inhibratori, febrilnost, napad na bronhijalna astma (vakcinata se dava 24 ili 48 ~asa koga }e se normalizira sostojbata), bremenost i kardiovaskulrni zaboluvawa. Vakcinacija mo`e da se dade najrano 7 dena posle poslednata injekcija, a posle vakcinacijata lekot mo`e da se dade posle 2 nedeli.

 

Oralvac

Ovaa vakcina, koja ima vkus na malina, e dosta pogodna i prifatliva za deca, no mo`e i da se dava i kaj pogolemi deca i vozrasni, osobeno ako postoi strav od inekcii. Lekuvaweto se sostoi vo bavno zgolemuvawe na dozata. Se startuva so {i{ence br.0 ili 1, taka {to prviot den edna kapka, a posle toa sekoj den se zgolemuva dozata po 2 kapki do maksimum 16 od site {i{enca vo inicijalnata (osnovna) terapija. Dozata za kontinuiranata terapija e 16 kapki dnevno na 2-3 pati nedelno. Lekot se dava tri godini. Oralvac se zema nautro, mo`e da se rastvori so voda, se stava pod jazik se dr`i 1 minuta, a posle toa se progoltuva.

Vo ovoj vid vakcina mo`e da se kombinira bilo koj od 19 alergenski ekstrati kako {to e Dermatophagoides i nutritivni alergeni jajce i mleko, {to e mnogu va`no kaj decata. Sublingvalnata doza e pogolema za 500 pati od subkutanata i e bez opasnost, a efikasnosta e ednakva ili pogolema za 3-50 pati.

 

Na{i iskustva

Vo ordinacijata za imunologija pri Voena bolnica, metodot na specifi~na imunoterapija e vo upotreba pove}e od 19 godini. Na{eto iskustvo poka`aa deka istata ima golemi klini~ki efekti i pretstavuva sovremen predizvik.

SIT be{e sproveduvana spored upatstvata i {emite na proizvoditelot Allergy Therapeutics. Efektot e ocenuvan spored prisustvoto/otsustvoto na simptomite graduirani vo 4 grupi, i toa: bez simptomi- odli~en efekt (4), so ista simptomatologija kako i pred otpo~nuvaweto na lekuvaweto (0) - bez efekt.

Davano e MATA kaj 4200 bolni i toa so bronhijalna astma kaj 1055 (25%), rinit 2283 (54%), atopi~ni dermatit 810 (19) i konjunktivit 52 (2%). Od niv deca pod 6 godini bea 691 (16%). Pritoa, registrirano e uspe{no sprovedeno lekuvawe kaj 93% od pacientite.

Tyrosin S daden kaj 84 bolni so atopi~ni zaboluvawa, pri {to uspehot be{e najdobar kaj pacientite so alergiski rinitis i toa vo 98%. Oralvac e daden kaj 34 deca so atopi~ni zaboluvawa, a najdobar uspeh e postignat kaj bolnite so atopi~ni dermatit i toa vo preku 96%. Nuspojavi vo vid na febrilni reakcii imavme vo 3 slu~ai, a vo dva slu~ai seroznen otitis.

 

Zaklu~ok

Vo zaklu~okot mo`eme da ka`eme deka imunoterapijata so alergoidi, Tyrosin S i Oralvac ima golem uspeh vo lekuvaweto na atopi~nite zaboluvawa. Nema bitna razlika vo uspehot na lekuvaweto me|u alergoidite Tyrosin S i Orlivac. Ovoj vid na terapija mo`e da se dava i kaj deca pod 6 godini bez nikakvi komplikacii, a so mnogu golem klini~ki uspeh. Posebno dobar uspeh e postignat tokmu kaj deca pod 6 godini, osobeno so atopi~en dermatitis.

 

Literatura

1. R. Valenta et al. The immunoglobulin E- Allergen interaction. A target for therapy of type I allergic diseases. Int Arch Allergy immunol 1998: 116, 167 -176

2. L. Borish and L. Rosenwasser. Tpo1/ Tpo2 lympocytes: Doubt some more. J Allergy Clin Immunol 1997,99: 161-4

3. Stephen R, Durham MD and Stephen J. Till. Immunologic changes associated with allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1998, 102 :157-64

4. F. Spinozi et al. T cells, allergen recognition and airway inflammation. Immunology Today 1998, 19: 22-26

5. A J Frew. Effects of anti- IgE in asthmatic subjects. Thorax 1998, 53 (suppl 2), 552 -557

6. O. M. Kon and A. B. Kay. Anti-T cell strategies in asthma. Inflamm Res 1999, 48: 516-523

7. Fond-Mel Lu et al. Immunolologic changes during immunotherapy in asthmatic children: Increased IL-13 and allergen-specific IgG4 antibody Ievels. Annals of Allergy, Asthma and Immunology 1998,80:419-23

8. Dale T. Umetsu et al. Tpo1 and Tpo2 CD4 cells inhuman allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 1997, 100: 1-5

9. H. Okudaira. Why atopic diseases prevail in developed countries. ACI International 1998, 10/ 4 :110 - 115

10. Catalogue Allergens products. Bencard- Allergy Therapeutics, Second edition, July 1999

11. A. W. Wheeler, K. J. Drachenberg. New routes and formulations for allergen-specific immunotherapy. Allergy 1997, 52 : 602-612

12. P. S Norman. Immunotherapy: Past and Present. J Allergy Clin Immunol 1998, 102: 1-7

13. WHO position paper. Allergen immunotherapy: Therapeutic vaccines for allergic diseases. Geneva, January 27-29 , 1977

14. Romagnani. The role of lymphocytes in allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2000, 105 : 399 -408

 


Copyright (c) 2001 by Macedonian Society of Basic, Clinical Immunology and Allergology.
All rights reserved.
WEB design: Mirko Spiroski, MD, PhD
Optimally viewed with Internet Explorer
Revised: March 5, 2001